Wetenschappelijk Onderzoek
Wetenschappelijke onderzoeken die tot nu toe zijn gefinancierd door
Ruby and Rose Foudation
Wetenschappelijk Onderzoek gefinancierd door Ruby and Rose foundation.
Onderzoek Vulvakanker
Ontstaan vulvakanker (schaamlipkanker)
Stichting Ruby and Rose heeft meegefinancieerd aan het promotie-onderzoek van Loes van der Einden. Hieronder staat een samenvatting beschreven van haar proefschrift:
‘Improving care for women with vulvar squamous (pre)malignancies’
door Loes van den Einden.
In het proefschrift worden verschillende mogelijkheden beschreven om de zorg voor vrouwen met schaamlipkanker (vulvakanker) of een voorstadium daarvan te verbeteren.
Is gedifferentieerde VIN het voorstadium van niet-HPV-gerelateerde vulvakanker?
Om te kunnen voorspellen welke vrouwen met lichen sclerosus vulvakanker krijgen, wilden we graag meer weten over de ontstaanswijze van vulvakanker. Er wordt aangenomen dat gedifferentieerde VIN (dVIN) het voorstadium van vulvakanker is, maar genetisch bewijs dat deze theorie ondersteunt was er niet. Daarom bestudeerden we in het proefschrift de genetische relatie tussen dVIN en vulvakanker. Dit deden we door DNA van dVIN te vergelijken met DNA van vulvakanker binnen dezelfde patiënt. In dVIN vonden we 3 afwijkende chromosomen. Bij de vulvakanker vonden we diezelfde, plus een aantal extra afwijkingen. Deze bevindingen suggereren dat dVIN en vulvakanker inderdaad uit dezelfde voorlopercel voortkomen.
Hoe vaak komt vulvakanker voor?
In het proefschrift laten we zien dat het aantal vrouwen dat gediagnosticeerd werd met vulvakanker de laatste jaren met 70% is toegenomen in Nederland. Een deel van die stijging kan worden verklaard door de vergrijzing. Daarnaast zagen we een stijging met name bij vrouwen onder de 60 jaar. De oorzaak voor de stijging is niet bekend.
Hoe kan de behandeling van vrouwen met vulvakanker worden verbeterd?
Vrouwen met vulvakanker worden vanaf 2000 gecentraliseerd behandeld. Dit wil zeggen dat als er vulvakanker wordt gediagnostiseerd, de vrouw wordt doorgestuurd naar – en behandeld in – een oncologisch centrum. We hebben laten zien dat het advies tot centraliseren goed is opgevolgd; het percentage vrouwen behandeld in een oncologisch centrum steeg van 62 naar 93%. Na verdere analyse bleek dat de behandeling in een oncologisch centrum een onafhankelijke prognostische factor voor de overleving was.
Ook bekeken we de mogelijkheid om behandelings-gerelateerde klachten (wondinfecties of oedeem in de benen) te verminderen. We ontdekten dat een andere manier van het meten van de diepte van de tumor, ervoor kan zorgen dat een vrouw met vulvakanker mogelijk minder uitgebreid geopereerd zou hoeven worden. Dit zijn veelbelovende resultaten maar moet nog verder worden uitgezocht voordat in de dagelijkse praktijk kan worden gebruikt.
Is de diagnose dVIN lastig te stellen door de patholoog?
In het proefschrift hebben we laten zien dat het stellen van de diagnose dVIN lastig is voor pathologen. Derhalve moet overwogen worden om bij discrepantie tussen het klinisch beeld en hetgeen wat de patholoog ziet onder de microscoop, een gespecialiseerd patholoog mee te laten beoordelen.
Reducing the morbidity associated with treatment of vulvar cancer
Onderzoekers:
Dr. Anne-Floor Pouwer en Dr. Joanne de Hullu
Arts-onderzoeker Gynaecologische Oncologie
Schaamlipkanker wordt ook wel vulvakanker genoemd omdat het naast de binnenste en buitenste schaamlippen ook uit andere uitwendige vrouwelijke geslachtsorganen kan ontstaan, zoals de clitoris, de overgang van schaamlippen naar de vagina of de overgang van de schaamlippen naar de anus.
Schaamlipkanker is ongeveer 2 tot 5% van alle gynaecologische kankers. Het meest voorkomende soort vulvakanker is het plaveiselcelcarcinoom, dat uitgaat van de opperhuid. Een operatie is het belangrijkste onderdeel van de behandeling.
Het onderzoek richt zich op vrouwen met vulvakanker. Ten eerste willen de onderzoekers proberen de ontstaanswijze van vulvakanker beter te begrijpen. Ten tweede hopen de onderzoekers de aan- of afwezigheid van uitzaaiingen in
de lies te kunnen voorspellen. Beide met het doel de behandeling te verbeteren met minder nadelige gevolgen voor vrouwen die de behandeling ondergaan.
Uit eerdere studies van onze onderzoeksgroep is gebleken dat er twee verschillende routes zijn waardoor het plaveiselcelcarcinoom van de vulva kan ontstaan:
· Route 1: veroorzaakt door een infectie met het humane papilloma virus (HPV)
· Route 2: niet veroorzaakt door HPV, vaak bij vrouwen met lichen sclerosis (LS), een chronische huidaandoening
De route via HPV komt vaker voor bij jongere vrouwen en heeft een betere overleving in vergelijking tot de route die niet veroorzaakt wordt door HPV.
Ondanks deze verschillen worden beide types hetzelfde behandeld. Meer kennis over de twee routes van vulvakanker kan ons mogelijk helpen de behandeling meer te individualiseren.
De standaard behandeling voor vulvakanker bestaat uit een operatie waarbij de tumor op de vulva en de lymfeklieren in de liezen worden verwijderd. De operatie van de lies kan of een schildwachtklierprocedure zijn (alleen de eerste klier wordt verwijderd), of alle lymfeklieren worden verwijderd (liesklierdissectie). De keuze hierin hangt af van een aantal tumorkenmerken. De liesklierdissectie heeft veel meer korte- en langetermijneffecten dan de schildwachtklierprocedure. Na deze operatie treedt namelijk bij ongeveer 70% van de vrouwen een complicatie op. Om deze reden wil je de liesklierdissectie zoveel mogelijk voorkómen. Met deze studie willen de onderzoekers deze lange- en korte-termijneffecten verminderen. Zij hopen beter en veilig te kunnen voorspellen bij welke
vrouwen geen uitzaaiingen in de lies aanwezig zijn. Bij deze groep zou je dan een operatie van de liesklieren achterwege kunnen laten. De onderzoekers denken dat de twee types vulvakanker een verschillend biologisch gedrag hebben maar tot nu toe wordt er geen verschil gemaakt in behandeling. In dit onderzoek willen de onderzoekers uitgebreid zoeken naar afwijkingen (mutaties) en signaaltransductie routes in de twee types vulvakanker. Daarnaast onderzoeken zij verschillen in tumoren van vrouwen met en zonder uitzaaiingen naar de lymfeklieren. Op basis van de verschillen in mutaties en signaaltransductie routes hopen zij het biologische gedrag van de twee typen kankers beter kunnen voorspellen. Als toekomstig resultaat kan de behandeling dan meer worden geïndividualiseerd. Vulvakanker is een ziekte die na behandeling bij 43% van de vrouwen binnen tien jaar terugkomt op de vulva. Bij al deze vrouwen is een liesklierdissectie nodig als ze die bij de eerste behandeling nog niet hebben ondergaan (toen bijvoorbeeld alleen een schildwachtklierprocedure). Het is onbekend hoe vaak bij vrouwen waarbij de tumor op de vulva is
teruggekomen een uitzaaiing in de lies aanwezig is, en bij welke groep vrouwen dit vaker voorkomt. In dit onderzoek willen de onderzoekers vaststellen hoe vaak er een uitzaaiing in de lies aanwezig is op het moment van het terugkomen van de tumor op de vulva. Daarnaast gaan ze de vrouwen waarbij de tumor op de vulva is teruggekomen verdelen in een groep mét en
zónder een uitzaaiing in de lies. Dit om te bekijken of bepaalde factoren (zoals kenmerken van kankercellen) in de ene groep vaker vóórkomen dan bij de andere groep. Aan de hand van de verschillende factoren kunnen de onderzoekers voorspellen welke vrouwen een laag- en welke een hoog-risico hebben op uitzaaiing in de lies. Met de uitkomsten van deze studie kunnen in de toekomst vrouwen beter voorgelicht worden en de best mogelijke behandeling krijgen. Tevens is deze informatie zeer waardevol om in de
toekomst nieuwe behandelingen te onderzoeken, die bijdragen om de liesklierdissectie alleen uit te voeren bij vrouwen waarbij deze operatie daadwerkelijk de overleving zal verbeteren.
Onderzoek naar Eierstokkanker
TUBA-WISP II Study
Eierstokkanker is de vorm van kanker aan de vrouwelijke geslachtsorganen waar relatief veel vrouwen aan overlijden. Dit komt deels doordat het vaak pas wordt ontdekt in een vergevorderd stadium, omdat klachten laat ontstaan en vroegtijdige opsporing met bijvoorbeeld een echo niet effectief is. De kans om ooit eierstokkanker te krijgen bij de ‘gemiddelde’ vrouw is ongeveer 1,3%. Vrouwen met een BRCA-mutatie hebben een erfelijke aanleg waardoor het risico op eierstokkanker sterk verhoogd is. Zonder medisch ingrijpen zal 44% van de vrouwen met een BRCA1-mutatie en 17% van de vrouwen met een BRCA2-mutatie eierstokkanker krijgen. Daarom krijgen BRCA-mutatiedraagsters het advies om gelijktijdig eileiders én eierstokken te laten verwijderen rond de leeftijd van 40 jaar. Deze ingreep is zeer effectief; de kans op kanker in de buik daalt hierdoor met ongeveer 96%. Echter, eierstokverwijdering leidt tot een directe en vroegtijdige overgang. Aanvankelijk kunnen opvliegers, nachtzweten, seksuele- en emotionele problemen ontstaan. Op latere leeftijd lijkt er een hogere kans op hart- en vaatziekten, geheugenproblemen en botontkalking.
De afgelopen jaren is de kennis over het ontstaan van eierstokkanker sterk toegenomen. Het eierstokkanker type ‘hooggradig sereus’ komt het meeste voor, ook bij BRCA-mutatiedraagsters. Bij dit type eierstokkanker zijn er sterke aanwijzingen dat de kanker ontstaat in de eileider in plaats van in de eierstok.
De kennis dat eierstokkanker waarschijnlijk ontstaat in de eileider heeft geleid tot een nieuwe methode om eierstokkanker te voorkómen: eileiderverwijdering met uitgestelde eierstokverwijdering. Deze nieuwe optie past goed in de wens tot meer persoonlijke zorg waarbij zorgverlener en patiënt sámen bepalen welke behandeling het meest passend is. De voorlopige resultaten van de Nederlandse TUBA-studie laten zien dat deze nieuwe methode de kwaliteit van leven op korte termijn verbetert, vooral wat betreft overgangsklachten. De WISP-studie, een soortgelijke Amerikaanse studie, laat tot nog toe zien dat seksueel functioneren beter is na de nieuwe methode. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat de veiligheid van deze methoden gelijk is, maar dit is nog niet bewezen. In de TUBA-WISP II studie willen we daarom, samen met de collega’s van de WISP-studie en vele andere (inter)nationale ziekenhuizen, onderzoeken of de kans op eierstokkanker voor de nieuwe methode gelijk is aan die van de standaard methode (gelijktijdige verwijdering van eileiders en eierstokken).
Joanne de Hullu, hoofdonderzoeker van de TUBA en TUBA-WISP II studie
update tuba-WISP II studie maart 2023
Wat wordt er onderzocht?
De TUBA-WISP II studie is het vervolgonderzoek van de TUBA (landelijk vanuit het Radboudumc) en WISP (in Amerika) studies. In deze onderzoeken wordt een mogelijk nieuwe manier onderzocht om eierstokkanker te voorkómen bij vrouwen die daar een hoog risico op hebben. De TUBA studie onderzoekt kwaliteit van leven, de WISP studie seksueel functioneren en de TUBA-WISP II studie veiligheid. De TUBA-WISP II studie is een internationale studie vanuit het Radboudumc met als vraag: is de kans op eierstokkanker net zo klein als eerst de eileiders worden weggehaald en pas later de eierstokken (nieuwe methode) als wanneer de eileiders en eierstokken tegelijk worden weggehaald (huidige methode)?
Steeds meer onderzoeken laten zien dat eierstokkanker in de eileiders begint en niet in de eierstokken. Daarom is het eerst weghalen van de eileiders en pas later de eierstokken mogelijk een nieuwe manier om eierstokkanker te voorkómen. Het voordeel hiervan is dat de eierstokken en dus de vrouwelijke hormonen langer in het lichaam blijven.
Hoe gaat het met het onderzoek?
Om te kunnen bewijzen dat de nieuwe methode net zo veilig is als de huidige methode, zijn 3000 vrouwen met een BRCA1 of BRCA2 mutatie nodig. Momenteel zijn er ruim 1100 vrouwen uit 6 verschillende landen die meedoen aan het onderzoek. De landen die nu meedoen aan het onderzoek zijn Nederland, België, Noorwegen, Italië, Polen en Amerika. Negen andere landen zijn zich aan het voorbereiden om ook mee te kunnen gaan doen. Naar verwachting doen over ongeveer 4 jaar de benodigde 3000 vrouwen mee.
Wat is er al bekend?
Kwaliteit van leven
Alle vrouwen die meedoen kiezen zelf tussen de nieuwe en huidige methode. Bij de 577 vrouwen die meedoen aan de TUBA studie keken we naar kwaliteit van leven wat betreft de overgang. We zien dat vrouwen die ervoor kozen om de eileiders en eierstokken te laten weghalen minder tevreden zijn met hun kwaliteit van leven dan vrouwen die eerst alleen de eileiders lieten weghalen. Dit komt doordat er na het weghalen van de eileiders en eierstokken meer klachten van de overgang ontstaan.
Na het weghalen van de eileiders en eierstokken wordt er meestal geadviseerd om hormoonvervangers te gebruiken (behalve als dat niet kan, bijvoorbeeld als er in het verleden borstkanker was). In de TUBA studie hebben we gevonden dat hormoonvervangers zorgen voor minder klachten van de overgang, maar dat er nog steeds een verschil is tussen de groepen.
Seksueel functioneren
Naast kwaliteit van leven wordt ook seksueel functioneren onderzocht. We zien dat vrouwen die de eileiders en eierstokken lieten weghalen minder tevreden zijn met hun seksueel functioneren dan vrouwen die eerst alleen de eileiders lieten weghalen. Dit geldt ook als er hormoonvervangers worden gebruikt.
Veiligheid
Tot op heden is er bij niemand van de ruim 1100 deelnemende vrouwen eierstokkanker ontstaan na de operatie. Maar, we mogen hieruit niet concluderen dat het eerst weghalen van de eileiders en pas later de eierstokken veilig is. Om over een veilige behandeling te spreken, zullen we veel vrouwen heel lang moeten volgen. De resultaten over veiligheid zullen dus pas over een aantal jaren bekend zijn.
onderzoek ovarium carcinoom
Oorzaak van eierstokkanker in de eileider (door onderzoeker Thijs Roelofsen)
Ongeveer 10 jaar geleden werden voor het eerst aanwijzingen gevonden voor een mogelijke oorzaak van eierstokkanker in de eileider. Dit onderzoek werd uitgevoerd door de toenmalige promovendus Jugen Piek, thans gynaecoloog in Tilburg. De aanwijzing werd toen gevonden in de eileiders van vrouwen met een erfelijk verhoogd risico op deze ziekte ten gevolge van een mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen. Zoals altijd duurde het een aantal jaren voordat ook andere onderzoekers dit voorstadium in de eileider op het spoor kwamen. Het voorstadium kreeg de naam STIC (serous tubal intraepithelial carcinoma). Ook in Nijmegen werd uitgebreid onderzoek gedaan naar het voorkomen van dit type afwijkingen in de eileider. Thijs Roelofsen (promovendus van Prof.Dr. Leon Massuger) onderzocht de eileiders van 226 vrouwen met een mutatie en vergeleek dit met 105 vrouwen waarbij om een andere reden de eileiders werden verwijderd.
Hij vond in totaal in 6,2% van deze vrouwen een STIC laesie terwijl bij de ‘normale vrouwen’ nooit een afwijking werd gezien. Dit percentage komt overeen met de resultaten van andere onderzoekers uit Europa en de USA. Inmiddels zijn veel onderzoekers er van overtuigd dat deze afwijking inderdaad een deel van de eierstokkankers verklaart. Echter, Vrouwen met een erfelijke belasting hebben een risico van 30 tot 50% op het krijgen van eierstokkanker. Slechts een klein deel van de gevallen kan dan ook verklaard worden met deze bevinding. Er moeten dus nog andere bronnen gevonden worden om alle gevallen te verklaren. De onderzoeksgroep in Nijmegen heeft het spoor verlegd naar de baarmoeder omdat ook daar mogelijke oorzaken te vinden kunnen zijn.
Oorsprong ovarium carcinoom
Waar bevindt zich de oorzaak van eierstokkanker?
De diagnose eierstokkanker wordt jaarlijks bij ongeveer 1400 vrouwen gesteld en ruim 1100 vrouwen overlijden elk jaar aan deze ziekte. Het is daarmee 1 van de slechtste vormen van kanker die een vrouw kan krijgen. De ziekte komt vooral voor bij vrouwen na de overgang en wordt meestal pas in een laat stadium ontdekt. De ziekte gaat niet gepaard met een specifiek klachtenpatroon en wordt daarom ook wel de ‘silent lady killer’ genoemd. De oorzaak van eierstokkanker is tot op heden volstrekt onbekend en ook het voorstadium van de ziekte is lange tijd onduidelijk geweest. Door de uitgebreidheid van de ziekte bij diagnose lukt het in de meeste gevallen niet meer om met de behandeling curatief te zijn. Slechts 30% van de patiënten zal in die situatie langer leven dan 5 jaar ondanks grote operaties en zware chemotherapie (Taxol/Carboplatinum).
Lange tijd werd gedacht dat eierstokkanker ontstond in de eierstokken. Echter, een voorstadium van de ziekte is nooit in de eierstok aangetroffen. Daarnaast lijkt het celtype van de bekleding van de eierstok niet op het celtype dat in eierstokkanker wordt aangetroffen. Uit epidemiologisch onderzoek weten we dat het krijgen van kinderen, het geven van borstvoeding en het slikken van de anticonceptiepil bescherming biedt tegen het optreden van eierstokkanker.
Aanvankelijk dacht men dat er dus een relatie moest zijn met het aantal eisprongen dat de vrouw gedurende haar leven had. Deze relatie kon echter nooit hard gemaakt worden. Ook bleek er een beschermende werking uit te gaan van een sterilisatie (afbinden van de eileiders) en een baarmoeder verwijdering. Een aantal onderzoeksgroepen in de wereld heeft laten zien dat bij en deel van de vrouwen met eierstokkanker in de eileider een voorstadium van de ziekte gevonden kan worden. Het is nog niet bewezen dat dit mogelijke voorstadium ook daadwerkelijk in de eileider ontstaan is. De beschermende werking van een baarmoederverwijdering en van een sterilisatie kan met dit concept ook moeilijk verklaard worden. Ook in de baarmoeder kan een kanker ontstaan die erg veel lijkt op eierstokkanker. Van deze kanker is bekend dat het voorstadium in het slijmvlies van de baarmoeder gevonden kan worden. Theoretisch zou dit voorstadium mogelijk ook de basis kunnen zijn voor de ontwikkeling van eierstokkanker.
Onderzoeksproject
Het onderzoeksproject richt zich op uitgebreide analyse van de eileiders en de baarmoeder bij vrouwen die geopereerd werden voor eierstokkanker. De weefselstukjes die destijds werden uitgenomen voor regulier onderzoek worden opnieuw onder de loep genomen. Wanneer mogelijke voorstadia worden gevonden zullen deze met geavanceerde technieken worden vergeleken met de tumor in de buikholte om te achterhalen of er een causale relatie bestaat.
Locatie
Het project wordt uitgevoerd op de afdeling Gynaecologische Oncologie van het Universitair Medisch Centrum St. Radboud te Nijmegen onder leiding van Prof. Dr. Leon Massuger.
Onderzoek Baarmoeder(hals)kanker
Diagnostic smear of the Cervix
DISCOVER-studie: Diagnostic Smear of the Cervix in Ovarian and Endometrial cancer. Door: Louis van der Putten
Meer dan 3000 Nederlandse vrouwen krijgen ieder jaar te horen dat ze eierstokkanker of baarmoederkanker hebben. Samen veroorzaken deze twee vormen van gynaecologische kanker ongeveer 1500 sterfgevallen per jaar. De afgelopen decennia is het aantal vrouwen dat overlijdt aan deze twee ziektes gelijk gebleven. Mogelijk kan dit aantal verlaagd worden door de ziektes in een eerder stadium op te sporen, want dan zijn er veel meer behandelmogelijkheden. Een voorbeeld hiervan is het succesvolle Nederlandse bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker met uitstrijkjes. Baarmoederhalskanker wordt nu vaak in een eerder stadium gevonden en is dan gemakkelijker te behandelen, met als resultaat dat minder vrouwen overlijden.
Door dit bevolkingsonderzoek zijn we erachter gekomen dat de patholoog, die de uitstrijkjes bekijkt, soms cellen van eierstok- of baarmoederkanker ziet. Kennelijk laten deze cellen dus soms los en komen ze in de baarmoedermond en dus ook het uistrijkje terecht. Helaas zijn dit echter heel weinig cellen en worden ze daarom vaak niet door de patholoog gezien. Studies naar een eierstok- en baarmoederkanker bevolkingsonderzoek met uitstrijkjes hebben dan ook weinig opgeleverd.
Misschien moeten we anders naar de uitstrijkjes kijken. Nu zijn we onder de microscoop op zoek naar een speld in een hooiberg, maar in theorie zou het veel gemakkelijker moeten zijn om deze kankercellen met andere technieken op te sporen. We weten namelijk dat het DNA van kankercellen beschadigd is, en we hebben zeer gevoelige technieken om DNA-schade op te sporen.
Voor de DISCOVER-studie maken we uitstrijkjes bij vrouwen met eierstokkanker, vrouwen met baarmoederkanker, en vrouwen zonder kanker. Deze uitstrijkjes worden niet meer onder de microscoop bekeken, maar we kijken alleen nog maar naar het DNA. De verwachting is dat we in de uitstrijkjes van gezonde vrouwen alleen maar gezond DNA zullen vinden, terwijl we in de uitstrijkjes van vrouwen met kanker beschadigd DNA gaan vinden.
Als dit inderdaad het geval blijkt te zijn zou dit in de toekomst kunnen betekenen dat we uitstrijkjes ook kunnen gaan gebruiken om te screenen op eierstok- en baarmoederkanker, waardoor we deze ziekten in een eerder en makkelijker te behandelen stadium ontdekken. Een bijkomend voordeel is dat het soort DNA schade al veel zegt over de kankercellen en hoe agressief ze zijn. Dit is zeer waardevolle informatie in het bepalen van de optimale behandeling.
Louis v.d. Putten Arts onderzoeker Radboudumc
Bepaling van het risico op (de ontwikkeling) van baarmoederhalskanker bij HPV positieve vrouwen.
Baarmoederhalskanker (BMHK) is één van de meest voorkomende kankers bij vrouwen. Het Bevolkingsonderzoek (BVO) naar BMHK in Nederland is ingesteld om voorstadia van BMHK in een vroeg stadium te detecteren en effectief te kunnen behandelen. Bij het BVO BMHK wordt een uitstrijkje van de baarmoederhals genomen. Vóór 2017 werd dit uitstrijkje microscopisch onderzocht op afwijkende cellen die een aanwijzing kunnen zijn dat er een voorstadium van BMHK aanwezig is. De methode is echter subjectief en relatief ongevoelig en het kwam vaak voor dat afwijkende cellen werden gemist. Om de opsporing van BMHK te verbeteren heeft het Ministerie van VWZ besloten om per 2017 het bevolkingsonderzoek te veranderen: nu worden uitstrijkjes onderzocht op de aanwezigheid van hoog-risico humaan papillomavirus (hrHPV) DNA. Deze virussen zijn direct verantwoordelijk is voor het ontstaan van BMHK.
De belangrijkste redenen om het BVO BMHK te veranderen zijn (1) de nieuwe methode is objectief (virus is aanwezig of afwezig) en (2) de methode is veel gevoeliger; er worden meer voorstadia van BMHK opgespoord die in een vroeg stadium genezen kunnen worden.
Het nadeel van de hoge gevoeligheid van de nieuwe test is echter dat heel veel gezonde vrouwen ook positief getest worden. Deze vrouwen zijn weliswaar met het virus geïnfecteerd, maar hebben GEEN voorstadia van BMHK. In 2017 zijn in Nederland 60,000 vrouwen positief getest voor hrHPV DNA. Deze vrouwen worden allemaal geconfronteerd met een uitslag die zou kunnen duiden op een voorstadium van baarmoederhalskanker. Echter, minder dan 2% van deze vrouwen hebben daadwerkelijk behandeling nodig. Dit betekent dat meer dan 58,800 vrouwen belast worden met een zinloze diagnose en zelfs onnodige doorverwijzingen naar de gynaecoloog .
Behalve dat dit een extra druk geeft op de kosten van de gezondheidszorg, heeft dit een enorme impact op de vrouw zelf. Onnodige onrust, stress en angst voor kanker zijn onontkoombare effecten van een dergelijke uitslag.
In ons onderzoek willen wij nieuwe biomarkers identificeren waarmee we het risico van hrHPV positieve vrouwen op (1) het ontwikkelen van voorstadia van baarmoederhalskanker en/of (2) de noodzaak van behandeling van een lichte afwijking aan de baarmoederhals, veel nauwkeuriger kunnen bepalen. We zullen hierbij gebruik maken van nieuwe geavanceerde technieken waarmee we heel precies kunnen bepalen of een hrHPV infectie gevaarlijk of ongevaarlijk is. . De waarde van deze biomarkers zullen we testen in uitstrijkjes uit de biobank van het huidige bevolkingsonderzoek.
Melchers-Willem
William-Leenders
Beide werkzaam in het Radboudumc, Afdeling Medische Microbiologie en afdeling Biochemie
Een positieve HPV-uitslag bij het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker: en nu?
Het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker draagt bij aan een vroege detectie van deze ziekte. Dit leidt in veel gevallen tot tijdige behandeling waardoor het geschatte aantal slachtoffers van baarmoederhalskanker ongeveer gehalveerd is. Echter, het bevolkingsonderzoek heeft als keerzijde dat veel vrouwen doorgestuurd worden naar de gynaecoloog voor behandeling terwijl er eigenlijk niets aan de hand is. Deze vrouwen maken zich voor niets grote zorgen dat ze kanker hebben en worden misschien wel onnodig behandeld. Het aantal doorverwezen vrouwen is groter geworden met de invoering van het bevolkingsonderzoek nieuwe stijl. Dit onderzoek test in uitstrijkjes van de baarmoederhals of er HPV-virussen aanwezig zijn. Het is bekend dat deze virussen baarmoederhalskanker kunnen veroorzaken. Alleen een aanwezigheid van HPV-virussen is echter niet voldoende: slechts in een klein percentage van HPV-besmetting ontstaat er daadwerkelijk kanker. Wij zullen gaan onderzoeken of we met een nieuwe test het aantal onterecht doorverwezen vrouwen naar beneden kunnen brengen. In het kort maakt deze test onderscheid tussen HPV-aanwezigheid (ongevaarlijk) en HPV-activiteit (misschien gevaarlijk). We zullen ons onderzoek uitvoeren op een aantal uitstrijkjes die al positief zijn bevonden in het bevolkingsonderzoek, en waarin vervolgonderzoek heeft aangetoond dat er geen afwijkingen in de baarmoederhals zijn gevonden. Ons onderzoek zal de vraag beantwoorden of deze test kan voorspellen of er vervolgbehandeling nodig is of niet.
Status 23 januari 2019:
Achtergrond:
Het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker in Nederland richt zich op detectie van HPV in uitstrijkjes, gevolgd door cytologie in geval van een positieve uitslag. De cijfers uit 2017 laten zien dat 9% van alle deelnemende vrouwen HPV positief getest worden (in Nederland ongeveer 60.000 vrouwen). Verreweg het grootste gedeelte van deze groep vrouwen (ongeveer 75%) heeft geen cytologische afwijkingen. Van de vrouwen die wel cytologische afwijkingen hebben en naar de gynaecoloog worden verwezen hoeft
eveneens slechts een klein gedeelte ook daadwerkelijk behandeld te worden. Er is dus sprake van een grote hoeveelheid overdiagnoses die leiden tot onnodige zorgen. In dit project willen de onderzoekers voor dit probleem een oplossing zoeken.
Het project is in december 2018 daadwerkelijk van start gegaan. De subsidie van Ruby and Rose is gebruikt om een deel van het salaris van een analist met expertise in next generation sequencing (mevrouw Duaa ElMelik) te bekostigen.
Wat is er tot nu toe gebeurd:
1) Het vooronderzoek heeft zich gericht op detectie van HPV16 RNA in een 29-tal baarmoederhalsweefsels. Er zijn echter veel meer hoog risico HPVs. Daarom is de studie uitgebreid naar HPV18, 33, 45 en 52. Deze assay is succesvol geweest en de onderzoekers hebben naast HPV16 in een aantal samples HPV18, 33 en 45 RNA aan kunnen tonen. De resultaten worden nu verder geanalyseerd.
2) Eén van de belangrijke vragen is of deze test ook werkt op uitstrijkjes die in fixatief bewaard worden en op zelfafnames. De
onderzoekers hebben een test gedaan op uitstrijkjes die langer dan een jaar bewaard zijn geweest in het gebruikelijke preservcyt fixatief en hebben laten zien dat er nog steeds betrouwbare en intrepreteerbare data kunnen worden gegenereerd. Er is ook aangetoond dat de test wel optimaal werkt wanneer de uitstrijkjes binnen 10 dagen na fixatie worden geanalyseerd. Zeer
hoopgevend is dat de test ook uitstekend werkt op zelfafname materiaal, zelfs nadat monsters 1 week droog zijn bewaard bij kamertemperatuur.
Dit zijn zeer belangrijke en hoopvolle resultaten die toelaten dat de onderzoekers vanaf nu grote series uitstrijkjes kunnen gaan analyseren.
Dr. William Leenders, Afdeling Biochemie, en Dr. Willem Melchers, Afdeling Medische Microbiologie, Radboud Instituut voor moleculaire levenswetenschappen
Dr. Willem Melchers
Dr. William Leenders
Eindrapportage
Een positieve HPV-uitslag bij het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker: en nu?
Met statistische procedures hebben we vervolgens een vergelijking gemaakt tussen de profielen ‘normaal’ en ‘CIN3’. Hieruit hebben we inmiddels een aantal RNAs geïdentificeerd die in significant hogere hoeveelheden tot expressie komen in uitstrijken van vrouwen met een afwijking.
Samenvattend heeft onze studie zeer belangrijk proof of concept geleverd dat we met onze technologie op uitstrijken met 1 test de volgende informatie kunnen vergaren:
- – HPV oncogen expressie
- – HPV genotype
- – Expressie van genen die aangaan op het pad naar kankerOnze studie heeft natuurlijk ook problemen aan het licht gebracht die opgelost moeten worden. Dat betreft vooral de kwaliteit van RNA dat uit uitstrijken geïsoleerd kan worden. Omdat wij toestemming hebben gekregen voor gebruik van oudere monsters die al weken of zelfs maanden bij kamertemperatuur opgeslagen zijn geweest, laat deze kwaliteit soms te wensen over. Door een arbitraire kwaliteit controle in te bouwen, zijn we gekomen op een percentage van 20% uitstrijken waarvan we geen betrouwbare data konden krijgen. We zijn daarom nu bezig om andere protocollen voor RNA-isolatie en zuivering te testen.
We hebben ook gevonden dat sommige uitstrijken een fout-negatieve uitslag gaf doordat onze sequentie analyse software sommige geldige HPV-resultaten onterecht afkeurden. Inmiddels hebben we dit probleem opgelost door eigen analyse software te schrijven. Ook zijn we momenteel bezig om de procedure van next gen sequencing te optimaliseren en discrepanties te onderzoeken (bijvoorbeeld: zijn de CIN3 afwijkingen die we gevonden hebben, daadwerkelijk HPV-RNA negatief?)
Eindconclusie: We hebben met de subsidie van Ruby & Rose bijzonder belangrijk werk kunnen doen. We zijn er zodanig van overtuigd dat we met onze ciRNAseq technologie een enorme verbetering in baarmoederhalskanker screening programma’s kunnen bewerkstelligen, dat we deze techniek breed beschikbaar willen maken. We hebben hiertoe het Radboudumc spin-off bedrijf Predica Diagnostics opgericht (zie www.predica- diagnostics.com).
Vetverdeling en baarmoederkanker
Overgewicht en obesitas is een groeiend probleem in ontwikkelde landen zoals Nederland en Engeland. Aangezien overgewicht een belangrijke risicofactor is voor het krijgen van baarmoederkanker, wordt er bij steeds meer vrouwen met
overgewicht dit type kanker vastgesteld.
Vaak wordt Body Mass Index (BMI) gebruikt om vast te stellen of iemand overgewicht of obesitas heeft. BMI geeft een verhouding weer tussen lengte en gewicht van een persoon, maar dit is niet de meest betrouwbare manier om een teveel aan vet vast te stellen en het zegt niks over waar het vet zich precies bevindt in het lichaam. Daarom is het belangrijk om op andere manieren naar vetverdeling te kijken, bijvoorbeeld met een CT-scan. Met een CT-scan kan secuur worden bepaald waar het vet zich precies bevindt.
In deze studie willen de onderzoekers dan ook kijken wat het verband is tussen vetverdeling op een CT-scan en verschillende uitkomstmaten in patienten met baarmoederkanker. We willen daarbij onder andere kijken naar overleving, kans op terugkomen van de kanker en het aantal complicaties dat optreedt tijdens een operatie.
Immune cell composition in the endometrium of patients with a complete molar pregnancy: effects on outcome.
De term trofoblastziekten is een verzamelnaam voor een groep zeldzame aandoeningen welke ontstaan uit trofoblastcellen afkomstig van de placenta. In Nederland worden er per jaar ongeveer 265 nieuwe patiënten met een trofoblastziekte gezien, waarvan het merendeel van de vrouwen een molazwangerschap heeft. Deze molazwangerschappen worden opgedeeld in 2 groepen: De partiële molazwangerschap en de complete molazwangerschap. Na operatieve verwijdering van een complete mola zwangerschap (middels zuigcurettage) bestaat er een risico van ongeveer 15% dat de achtergebleven trofoblastcellen verder doorgroeien en er behandeling met chemotherapie nodig is. Dit wordt post-molar gestational trophoblastic neoplasia genoemd.
Hoewel deze ziekte over het algemeen zeer goed reageert op chemotherapie en de kans op volledige genezing nagenoeg 100% is brengt de diagnose molazwangerschap veel onzekerheden met zich mee. Eén van deze onzekerheden is dat we van tevoren niet kunnen voorspellen welke vrouwen waarschijnlijk chemotherapie nodig zullen hebben.
Een mogelijke oorzaak van het doorgroeien van achtergebleven trofoblastcellen na verwijdering kan zijn dat de achtergebleven cellen niet goed opgeruimd worden door het lichaam. Met andere woorden: de immuunrespons op de achtergebleven cellen is niet sterk genoeg of misschien wel afwezig.
Om dit te onderzoeken hebben we met behulp van nieuwe technieken gekeken naar de aanwezigheid van verschillende immuuncellen in het baarmoederslijmvlies van vrouwen, in door zuigcurettage verwijderde complete molazwangerschappen. Hierbij hebben we complete molazwangerschappen die geen chemotherapeutische behandeling nodig hadden vergeleken met complete molazwangerschappen die wel nabehandeld moesten worden met chemotherapie.
De uitkomst van deze studie liet zien dat er verschillen zijn in de samenstelling van immuuncellen tussen deze twee groepen. Dit is een eerste stap in het vaststellen van een zogenoemd ‘tumorprofiel’ dat ons in de toekomst kan helpen bij het voorspellen bij welke vrouwen er een grote kans is op het doorgroeien van trofoblastcellen. Hiermee hopen we een deel van de onzekerheden die de diagnose molazwangerschap met zich mee brengt te kunnen verkleinen.
Indienen aanvraag subsidie onderzoeksprojecten
De Ruby Rose Foundation heeft als doel het werven van fondsen ter financiering van onderzoeksprojecten. Met deze financiële middelen ondersteunt de Ruby Rose Foundation wetenschappelijk onderzoek op het gebied van diagnostiek en behandeling van alle vormen van gynaecologische kanker.
Onderzoekers die in aanmerking willen komen voor financiering van een onderzoek kunnen een onderbouwd voorstel voorleggen aan het bestuur van de Ruby Rose Foundation via info@rubyandrosefoundation.nl. In het voorstel staan ten minste een gedetailleerde omschrijving van het onderzoek, onderbouwing van de haalbaarheid en relevantie van het project, de namen van de betrokken onderzoekers en instellingen en een specificatie van het bedrag waarvoor financiering wordt verzocht met onderbouwing. Het dient een unieke aanvraag te zijn die niet ook ergens anders wordt ingediend ter financiering. Het voorstel wordt vertrouwelijk aan de Wetenschappelijke Raad van de Ruby Rose Foundation voorgelegd. De Wetenschappelijke Raad beoordeelt het voorstel op relevantie, haalbaarheid en inpasbaarheid binnen de doelstellingen van de Ruby Rose Foundation. Eventuele vragen van de Wetenschappelijke Raad worden aan de onderzoeker(s) ter beantwoording voorgelegd. Het bestuur van de Ruby Rose Foundation beslist vervolgens of de aanvraag gehonoreerd wordt. Deze beslissing wordt mede op basis van het advies van de Wetenschappelijke Raad en de beschikbaarheid van de financiële middelen genomen.
De Ruby Rose Foundation kent geen subsidies toe aan werk- en congresbezoeken of aan het drukken van proefschriften. Ook financiert de Ruby Rose Foundation geen onderzoeken met een commercieel doel.
Bij toekenning van de subsidie moet de onderzoeker periodiek verslag uitbrengen aan de Ruby Rose Foundation. Ook dient er een eindverslag opgesteld te worden. Een korte omschrijving van het onderzoek en de resultaten daarvan zullen op de website en in de nieuwsbrief van de Ruby Rose Foundation worden opgenomen.
De aanvraag kan alleen ingediend worden wanneer er weer een aanvraagronde is afgekondigd.